同治元年（1862），慈禧太后下诏求言。黎庶昌以廪贡生上《万言书》，痛陈时弊，尽言改良主张。朝廷降旨以知县补用，交曾国藩的江南大营差遣。入曾国藩幕，深得信任，黎庶昌随营6年，与张裕钊、吴汝纶、薛福成以文字相交，并称“曾门四弟子”。曾国藩调任，黎庶昌留江苏候补，曾任代理吴江知县、青浦知县、扬州荷花池榷务等职。

　　光绪二年（1876）起，中国向各国派遣公使。黎庶昌被荐，先后随郭嵩焘、曾纪泽、陈兰彬等出使欧洲，历任驻英吉利、德意志、法兰西、西班牙使馆参赞。开始其一生的外交活动。

　　在欧洲5年，游历了比利时、瑞士、葡萄牙、奥地利等10国，注意考察各国政治、经济、军事、文化、地理和民俗风情等，写成《西洋杂志》一书，成为清代黔北走出封闭“睁眼看世界”的第一人。

　　光绪七年（1881），摧升道员，赐二品顶戴，派任驻日本国大臣。黎庶昌时年44岁。三年后， 回国丁母忧。十三年服阕，再度派驻日本。光绪十六年，任满归国后。

　　1881至1884年和1887至1889年，黎庶昌先后两度以道员身份出任中国驻日本国大臣共6年，凡外事活动，坚持维护国家尊严，机敏果断的处理日本出兵朝鲜事件，维护了中国与朝鲜的宗藩关系。使日期间，保护旅日华侨正当权益，也注重睦邻友好关系，所受外交礼遇厚重。 为促进中日友好往来做出了卓越贡献。离任时，日本送行的人塞巷盈途，饯行至数百里外。西方各国使臣啧啧称赞，说这是使臣返国从来没有过的现象。

　　闲暇之时，黎庶昌广交日本朝野文士，于春秋佳节，设文酒会，领首诗词酬唱。诗作辑为 《黎星使宴集合编》共六集，存日本友好人士90 余人、中国使馆人员及国内人士20余人酬 唱诗作数百首、文数十篇。黎庶昌的德行文章，深得日本人士敬慕。黎庶昌曾为日本汉学家藤野正启作墓志铭。后黎之赵氏夫人去世，藤野之女藤野真子于日本明治二十四年为作墓志铭，情真意切，情同母女。碑刻现存遵义县。

　　光绪十七年，黎庶昌任满回国，任川东道员兼重庆海关监督。曾出资创建云贵会馆，举办洋务学堂，培养出国留学人才。三年后，中日甲午战争爆发，黎庶昌奏请东渡排难，未能如愿。每闻战事失利，或痛哭流涕，或终日不食，以致一病不起。慨捐廉俸万金，以酬报国之愿。

　　光绪二十一年，家乡大旱，黎庶昌会集在渝同乡捐款白银二万两，购米运遵义赈灾。次年，遵义复旱，时黎庶昌已病回故里，闯讯，电请云贵总督救灾，得拨银2万两救济。

　　光绪二十三年冬，病逝于禹门沙滩家中，时年61岁。